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特发性肺纤维化(IPF)药物研究进展

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摘要

特发性肺纤维化是最常见和普遍的肺纤维化类型。病人的肺泡区域由于异常增多的间质细胞和细胞外基质、出现增厚的肺泡壁,导致不可逆的肺功能下降甚至呼吸衰竭。特发性肺纤维化虽是一种罕见病,但是由于普遍存在的漏诊和误诊,预计全球真实患者数量可能多达200万以上,且随着环境污染等因素的加剧这个数字还在不断增加。目前针对性的治疗手段非常有限,没有能显著延长病人生存时间的药物,临床需求远未得到满足。本文首先对特发性肺纤维化的背景情况、当前存在的主要问题进行了概述,并对目前上市的两种抗纤维化药物吡非尼酮尼达尼布的研发情况、药物副作用进行了简要介绍。接下来,在研药物板块详细介绍了一款小窝蛋白1衍生肽药物LTI-03,包括其研发历程、作用机制、临床前和临床研究数据等。LTI-03具有开创性的作用机制,不仅可以减缓疾病的进展,还可以恢复健康的肺功能,具有非常好的应用前景

 
 
作者
诺和晟泰
 
 

参考资料

1. 《特发性肺纤维化诊断和治疗中国专家共识》
2. Lung Therapeutics官网公开信息。
3. Lung Therapeutics公开的关于LTI-03临床前研发数据的会议摘要。
4. JCI Insight. 2019;4(10):e127470. https://doi.org/10.1172/jci.insight.127470.
5. Mol Pharm. 2020 Feb 3;17(2):632-644. doi: 10.1021/acs.molpharmaceut.9b01085. Epub 2020 Jan 8.
6. Marudamuthu et al., Sci. Transl. Med. 11, eaat2848 (2019)
7. 专利:WO2016138413A1CN112739367A
 

 

 
 
 
 

一、背景介绍

 
 
 
特发性肺纤维化(IPF)是一种病因和发病机制尚不明确的、慢性进行性的纤维化间质性肺病。IPF肺组织学和胸部高分辨率CT表现为普通型间质性肺炎。Hamman和Rich分别于1935年和1944年首先报道数例,故又名Hamman-Rich综合症。由于患者肺脏会逐渐进展为蜂巢状,IPF又被形象地称为“蜂窝肺”或“丝瓜瓤肺”。
 
临床特征表现为局限于肺间质间隙的渐进性瘢痕或纤维化,导致肺功能丧失并最终死亡。症状包括干咳、劳累性呼吸困难和疲劳。在疾病晚期,随着血氧水平的降低,皮肤可能会出现发绀,手指末端可能变厚或棒状。常见的严重并发症包括肺部感染,呼吸衰竭,右侧心力衰竭,心肌梗死,肺动脉高压,阻塞性睡眠呼吸暂停,冠状动脉疾病,胃食管反流病,肺栓塞和中风。最重要的危险因素是吸烟、粉尘接触、某些病毒感染、胃食管反流等。端粒酶基因的某些突变可能与家族性IPF有关。
 
关于IPF的发病机制,早期理论认为炎症会导致纤维化。不过实验研究表明,炎症不是进展为纤维化的先决条件,抗炎药物在临床试验中缺乏疗效。炎症现在被认为是是肺纤维化的结果而不是原因。最新理论认为,由于II型肺泡上皮祖细胞(AEC)的凋亡和增殖,以及活化的肌成纤维细胞或肺成纤维细胞(fLfs)的积累,沉积了过多的细胞外基质(ECM),导致进行性呼吸困难和肺功能的丧失,最终促进IPF的进展。
 
IPF的全球患病率为2/100 000~ 29/100 000,在老年人当中更为常见,男性发病率略高于女性。IPF被收录在国家卫健委2018年5月制定的《第一批罕见病目录》中。虽为罕见病,但近些年其发病率呈现增加趋势,这可能与人们寿命延长、临床医生对IPF的认识提高以及诊断技术进步有关。据估计,在诊断不足的国家(巴西,俄罗斯,印度和中国等)可能有大量的IPF患者(多达200万)。
 
IPF领域最大的问题在于漏诊和误诊。疾病早期可能没有任何症状,患者从首次症状出现到被明确诊断通常延误1-2年,超过50%的IPF患者看过3个医生才被明确诊断。IPF知晓率和确诊率很低,首诊时有一半患者被误诊为慢阻肺、哮喘、心力衰竭或其他肺部疾病。此外,IPF确诊后中位生存期仅为2-3年,5年生存率低于30%,堪比肺癌,因此又被称为“不是癌症的癌症”。
 
目前没有治愈IPF的方法,治疗的目的是抑制肺泡炎,防止肺实质和纤维化的持续破坏,从而延长生存期,提高生活质量。非药物治疗包括戒烟、氧疗、机械通气和肺康复。肺移植技术可改善IPF患者生活质量,5年生存率提高到50%以上,但对技术要求高、移植后生存率不确定、供体肺脏稀缺、费用昂贵等因素限制了其临床应用。强的松、硫唑嘌呤和N-乙酰半胱氨酸(NAC)等药物治疗已经开始用于治疗IPF的相关症状,但通常不会显著增加预期寿命。近年来,随着IPF创新药研究领域的飞速发展,越来越多的治疗药物进入临床研究阶段,其中2款药物已获批上市。
 
 
 
 

二、上市药物

 
 

 

《特发性肺纤维化诊断和治疗中国专家共识》显示,目前IPF尚无肯定显著有效的治疗药物,临床需求远未得到满足。结合我国临床实际情况,可以酌情使用下列药物:(1 )吡非尼酮、 (2)尼达尼布、 (3)抗酸药物、 (4)N-乙酰半胱氨酸。其中获批的有效治疗药物仅有吡非尼酮、尼达尼布。这两种药物需要长期服用,起到的是延缓而非逆转纤维化进程的作用,可减少50%的肺功能下降。
 
吡非尼酮是一种胶原蛋白(Collagen)抑制剂和TGF-β1抑制剂,可阻断成纤维细胞增殖和刺激以响应细胞因子,临床中能够显著地延缓用力呼气肺活量(FVC)下降速率,可在一定程度上降低病死率。该药由Intermune和盐野义(Shionogi)共同开发,首先于2008年10月16日获PMDA批准上市,2013年12月25日获国家药监局批准生产上市销售,商品名艾思瑞®,已纳入国家医保乙类药。2015年-2020年全球销售的百分比增长率为19.60%。吡非尼酮最常见的不良反应:胃肠道反应、皮肤疾病和头晕,严重程度通常为轻中度,大部分不良事件在减量或停药后都能缓解。
吡非尼酮的化学结构
 
尼达尼布是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂,能够抑制血小板衍化生长因子受体PDGFR、血管内皮生长因子受体VEGFR及成纤维细胞生长因子受体FGFR。由勃林格殷格翰研发,于2014年10月15日获FDA批准上市,用于治疗IPF、硬皮病相关ILD (SSc-ILD) 和纤维化持续进展的慢性间质性肺病 (ILD)。2017年09月20日获国家药监局批准生产上市销售,商品名维加特®。2020年国家医保乙类。FDA此前曾授予这一重要产品快速通道,优先审查,孤儿产品和突破性疗法指定。勃林格殷格翰公司年报显示,乙磺酸尼达尼布软胶囊2019年的销售额为16.71亿美金,2020年的销售额为25.25亿美金,增长51.1%。最常见的不良反应是腹泻,大多数病情不严重,无严重不良事件发生。
尼达尼布的化学结构
 
目前尚无以上两种抗纤维化药物的头对头比较,间接网络荟萃分析表明尼达尼布在减缓FVC下降速度方面可能优于吡非尼酮。
 
 
 
 

四、在研药物

 
 

 

临床研究主要集中在抗纤维化剂,抗氧化剂,抗炎剂(如皮质类固醇)和靶向凝血级联反应的药物的使用上,以临床I期和II期为主。主要研究靶点包括TGF-β1、VEGF、FGF、PDGF、collagen、ITGAV/ITGB6、CTGF、IL13、LOXL2、ETAR等。其中,多肽药物有6个,LTI-03是唯一一个小于10AA的多肽药物。
 
LTI-03开发代码为CSP-4、CSP-7,由专研于罕见肺病疗法的美国生物制药公司Lung Therapeutics开发,用于治疗特发性肺纤维化。其分子机理是E3 Ubiquitin-Protein Ligase Mdm2 Inhibitors。肿瘤抑制蛋白p53的蛋白质水平及其转录活性由泛素E3连接酶MDM2严格调节,LTI-03通过降低纤维化肺成纤维细胞(FLFs)中mdm2的表达从而抑制p53的降解,恢复p53的水平并阻断FLF的增殖。
LTI-03的化学结构
 
Steven Idell博士是Lung Therapeutics的创始人兼首席科学官,以对肺纤维化或肺瘢痕形成的原因和治疗的研究而闻名于世。在过去的25年中,他一直因在急性肺损伤和胸膜疾病领域的工作而获得美国国立卫生研究院的资助。他与德州大学奥斯汀分校的药剂学教授Robert O. (Bill) Williams,以及德克萨斯州肺损伤研究所、德克萨斯大学泰勒健康科学中心(UTHSCT)研究员Sreerama Shetty教授共同开发了LTI-03这一多肽疗法。目前已经完成了LTI-03治疗IPF的Ia期临床。同时,他们正在开发全身递送的LTI-03以提高CoV-2感染引起的急性肺损伤的总生存率。
 
LTI-03是一种小窝蛋白1(Caveolin-1,Cav1)衍生肽,Cav1通过维持启动和停止肺修复和细胞运动的途径之间的平衡来预防纤维化的关键功能。在IPF患者中,Cav1的正常功能丧失,从而导致细胞失衡和纤维化的发展。
 
关于小窝和小窝蛋白:Caveolae(小窝/质膜微囊)是细胞膜表面大小为50~100 nm的多样化凹陷结构,周围富有信号转导涉及的大多数信号蛋白,是细胞的信号处理中心,主要承载抑制信号转导的作用。小窝蛋白(caveolin)分布于细胞膜小窝上、作为其标志性的整合膜蛋白。其家族包括Caveolin-1、Caveolin-2和Caveolin-3三种。Cav1是组成Caveolae的主要蛋白,含N端的脚架结构域(CSD)、长发夹样跨膜结构域和C端结构域等。小窝蛋白参与囊泡运输和细胞信号转导等多种生理过程,其表达异常与人类某些疾病的发生密切相关,如肺损伤、肿瘤、心血管疾病、感染性疾病等。
 
LTI-03肽来源于Cav-1的CSD结构域。Cav1通过CSD结构域固定各种信号分子的催化亚基使细胞处于稳态或抑制其参与由配体引导的信号转导。Cav1支架结构域肽(CSP,82~101氨基酸DGIWKASFTTFTVTKYWFYR)可抑制博莱霉素诱导的小鼠肺损伤模型中AEC凋亡和fLf的激活和扩张,并减弱肺纤维化。CSP的一个7个氨基酸缺失片段CSP7 (FTTFTVT)(即LTI-03)在肺纤维化小鼠模型中显示了同样的抗纤维化作用。
 
LTI-03临床开发为干粉配方,该配方具有理想的吸入颗粒特性、无辅料、经济有效,临床使用干粉吸入器直接肺部输送。在临床前药效模型中,雾化吸入LTI-03可降低博莱霉素诱导的小鼠肺纤维化;干粉吸入LTI-03导致肺纤维化小鼠的肺部胶原蛋白降低。各种研究试验表明,LTI-03可以恢复肺部的平衡,促进能够产生健康肺组织的细胞的存活,并阻止疤痕样物质的产生。临床前毒理研究表明,LTI-03对大鼠和狗是安全的、耐受性良好。临床Ia期研究结果表明,LTI-03的安全剂量水平范围为2.5-10mg,且耐受性良好,无停药/严重不良事件发生。
 
 
 
 

五、小结

 
 

 

目前特发性肺纤维化全球约300万患者,我国现有病人保守估计60余万人。该适应症目前虽然是罕见病,但是随着诊断标准的完善和确诊率的增加,患病人数可能大大增加,有望脱离罕见病清单。特发性肺纤维化作为罕见病适应症申报,目前国内支持政策较好,且竞争较小。全球仅上市吡非尼酮和尼达尼布两款药物,我国尚无原创药物上市。然而,这两个药只能一定程度上延缓病情且有严重副作用,该领域临床需求仍然显著。Lung Therapeutics开发的多肽药物LTI-03具有开创性的作用机制,不仅可以减缓疾病的进展,还可以恢复健康的肺功能,具有非常好的应用前景,并可能导致全球肺纤维化治疗的范式转变。
 
 

 

 

诺和晟泰简介:

成都诺和晟泰生物科技有限公司是金沙集团1862入口(股票代码:688621)子公司,重点打造多肽及小分子药物核心技术研发平台,在多肽创新药物领域的研发处于国内前列,逐步建立了  公司特色的多肽药物“创新一代、改良一代、仿制一代"的品种开发管线布局,覆盖多肽创新药、新型    制剂以及高端仿制药等领域,公司通过国家高新技术企业认定,并先后获得“种子期雏鹰企业”、“科  技型中小企业”、“高层次创新创业团队”、“多肽类药物研发与产业化示范公共服务平台”等称号。

 

团队以特殊靶向蛋白的特异性配体结构识别为基础,精准设计并通过AMBER的方式搭建基于分子动力   学模拟的多肽特色化合物库,实现蛋白或细胞水平的功能活性生物筛选体系,系统掌握多肽药学各阶段  的工艺控制关键技术。在创新研发体系方面,自主搭建了一套行之有效的多肽靶向药物建库与筛选体系,核心在于特殊靶向蛋白的多肽内源性配体结构为基础,通过计算机辅助设计与模拟对接,保留多肽关键  序列片段,并对该序列进行构象预测,先导化合物优化,从而完成实体库的搭建以及酶学和细胞层面的  活性筛选,避免了传统高通量亲和筛选的大量假阳性问题,过程控制更加精准,大幅缩短研发周期。

 

公司致力于多肽、类肽方向的创新及仿制药的研究,为客户提供覆盖镇痛、肾病并发症、抗菌、糖尿病、心血管、生殖健康等多个治疗领域的多肽药物的分子设计与筛选、早期药效学评价、定制合成和质量研究、新型载药系统等创新制剂的研发、多肽仿制药开发及中试生产等“全过程一站式”研发服务。

 

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2022年5月10日 14:00
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