心衰预后标志物—可溶性致癌抑制因子2 ( ST2)
浏览次数：29 日期：2023-10-12 16:27:14
在我国，心血管疾病死亡率仍位居首位。心力衰竭(以下简称"心衰")作为心血管疾病之一，其发病率随人口老龄化不断增加；中国心衰(HF)的流行病学数据显示，在≥35岁居民中加权后心衰患病率为1.3%，即大约有1370万患者，患病率在过去15年间增加44%。约20%心衰患者在确诊后1年内死亡，约有50%的心衰患者在确诊后5年内死亡，致死率与乳腺癌、结肠直肠癌、膀胱癌等常见癌症相当，严重威胁人类的生命健康。
2022年《心力衰竭生物标志物临床应用中国专家共识》提出ST2反映的是一个持续和长期过程，反映心肌纤维化的程度。心肌重构是心衰发生和发展的基本病理生理机制，主要表现为心室肥大和心肌纤维化。因此，ST2水平持续升高反映了心肌纤维化和心肌重构的持续进展。sST2不受年龄、性别、体重指数、肾功能、心房颤动等的影响。sST2对心衰的诊断具有一定辅助诊断价值［1］。
图1. 《心力衰竭生物标志物临床应用中国专家共识》
ST2基因结构及其受体
可溶性致癌抑制因子2 ( suppression of tumorigenicity 2，ST2)于1989年被 Tominaga [2]发现，可溶型 ST2(sST2)基因序列与免疫球蛋白超家族成员的序列相似，之后发现其位于人类2号染色体长臂第1区第2条带(2q12)上，选择性剪接编码4种ST2蛋白亚型[3]：跨膜受体ST2 (ST2L)、可溶型ST2(sST2)、ST2V 和 ST2LV；ST2V和ST2LV是ST2的剪接变体，ST2V主要存在于人类肠道中[4]。
图2. 可溶性致癌抑制因子2 (ST2)亚型和细胞定位：(1)ST2L， (2) sST2， (3) ST2V和(4)ST2LV。
2005年发现 ST2 的配体白细胞介素(IL)-33[5]，是 IL-1家族细胞因子成员，具有细胞内核因子和传统细胞因子的双重功能。在正常心脏，IL-33与ST2L结合，介导抗心肌肥厚和心肌纤维化作用。心衰发生时室壁张力增加，大量分泌 sST2，sST2作为诱骗受体，可诱导 IL-33与其结合，抑制 IL-33/ST2L介导的抗心肌肥厚和心肌纤维化作用。
图3. ST2/IL-33在心脏疾病中发挥的作用
IL-33/ST2信号通路
当细胞检测到炎症信号、或发生组织损伤或坏死时，IL-33迅速从细胞中释放，并在IL-1受体附属蛋白（IL-1RAcP）的参与下与特异性受体ST2结合，最终形成IL-33/ST2L/IL-1RACP复合物。随后招募MyD88、IL-1受体相关激酶1（IRAK1）、IRAK4和TRAF6，激活信号通路，从而促进炎症介质产生，发挥炎症及免疫调节作用。然而，这种途径可以通过多种机制进行抑制。例如，sST2可作为与ST2L竞争结合IL-33的诱骗性受体。此外，单一免疫球蛋白IL-1受体相关蛋白（SIGIRR）也能抑制这一途径。
图4.IL-33/ST2信号通路
ST2临床意义
BNP和NT-proBNP都有助于心力衰竭的诊断和排除，及心衰严重程度分层，对预后影响是不够的。其次，在评价药物治疗效果上，ST2和BNP/NT-proBNP之间存在一定差异。BNP/NT-proBNP反映的是一种急性状态，当心脏受到牵拉扩张时分泌显著增加，故在急性心衰包括慢性心衰急性失代偿时，其测定值可达到极高水平。ST2反映的是一个持续和长期过程，反映心肌纤维化的程度。心肌重构是心衰发生和发展的基本病理生理机制，主要表现为心室肥大和心肌纤维化。因此，ST2水平持续升高反映了心肌纤维化和心肌重构的持续进展。
研究表明，对于同时伴有心衰症状和BNP/NT‑proBNP升高的患者，sST2可进一步辅助急性心衰的诊断：sST2<35 ng/mL时，提示急性心衰可能性较小，应考虑是否存在其他混杂因素；sST2 介于 35~70 ng/mL 时，常见于急性心衰，但病情严重程度较轻，为轻中度心衰；sST2>70 ng/mL时，提示急性心衰可能性较大，且患者炎症反应和心肌纤维化机制已被过度激活，需加强抗心肌重构治疗。
研究表明系列监测 sST2水平更有助于识别高危人群及指导治疗。对于慢性心衰，PARADIGM‑HF 等多项研究表明，在校正其他混杂因素（包括 NT‑proBNP 和hs‑cTnT），sST2 是慢性心衰患者发生全因死亡、心血管相关死亡和心衰再住院的独立预测因子［6-7］。
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参考文献
[1] 中国医师协会心力衰竭专业委员会，国家心血管病专家委员会心力衰竭专业委员会，中华心力衰竭和心肌病杂志编辑委员会. "心力衰竭生物标志物临床应用中国专家共识." 中华心力衰竭和心肌病杂志 006.003(2022):176-181.
[2] TOMINAGA S I.A putative protein of a growth specific cDNA from BALB/C-3T3 cells is highly similar to the extracellular portion of mouse interleukin 1 receptor[J].FEBS Letters, 1989, 258(2):301-304.
[3] KAKKAR R, LEE R T.The IL-33/ST2 pathway: therapeutic target and novel biomarker[J].Nature Reviews Drug Discovery,2008,7 (10):827-840.
[4] DIEPLINGER B,MUELLER T. Soluble ST2 in heart failure [J]. Clinica Chimica Acta,2015,443:57-70.
[5] SCHMITZ J,OWYANG A,OLDHAM E,et al .IL-33,an interleukin-1- like cytokine that signals via the IL-1 receptor-related protein ST2 and induces T helper type 2-associated cytokines [J]. Immunity,2005,23(5):479-490.
[6] Emdin M, Aimo A, Vergaro G, et al. sST2 Predicts Outcome in Chronic Heart Failure Beyond NT‐proBNP and High‐Sensitivity Troponin T[J]. J Am Coll Cardiol, 2018, 72(19): 2309‐2320. DOI: 10.1016/j.jacc.2018.08.2165.
[7] Aimo A, Vergaro G, Passino C, et al. Prognostic Value of Soluble Suppression of Tumorigenicity‐2 in Chronic Heart Failure: A Meta‐Analysis[J]. JACC Heart Fail, 2017, 5(4): 280‐286. DOI: 10.1016/j.jchf.2016.09.010.
