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细胞因子风暴标志物—白介素6（IL-6）

浏览次数：82 日期：2023-09-21 16:54:41

细胞因子风暴是指，人体内因剧烈刺激（如感染微生物等）所引起的体液中多种细胞因子（如白细胞介素、趋化因子等）迅速大量产生的现象。所以，病毒攻击会引起宿主全身性炎症反应，可造成多种组织和器官损伤，使机体发生多器官衰竭甚至死亡。体液中多种细胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-12、IFN-α、IFN-β、IFN-γ、MCP-1和IL-8等迅速大量产生的现象，是引起急性呼吸窘迫综合征和多脏器衰竭的重要原因。

机体免疫过程图

白细胞介素-6(IL-6)是一种重要的促炎细胞因子，在感染或组织损伤过程中释放，促进先天和获得性免疫反应。IL-6由天然免疫细胞，如巨噬细胞，在遇到损伤相关分子模式(DAMP)或病原体相关分子模式(PAMPs)后迅速表达，作为宿主防御策略的一部分，以清除感染细胞或受损组织。然而过度产生IL-6可导致慢性炎症性疾病的发展（如类风湿性关节炎）以及细胞因子风暴，其发生于CAR-T治疗的患者以及感染新冠病毒SARS-CoV-2等在内的各种疾病。

人类 IL-6 基因位于第 7 号染色体上；IL-6 分子量在 21～30KD 之间，其差异是由于肽链的糖基化和磷酸程度不同所致。IL-6 由 2 条糖蛋白链组成；1 条为α链，分子量 80KD；另 1 条为β链，分子量 130KD。α链缺少胞内区，只能以低亲合性与 IL-6 结合，所形成的复合物迅即与高亲和性的β链结合，通过β链向细胞内传递信息。

IL-6信号在细胞因子风暴中的发病机制

由细胞类型、细胞因子和信号通路组成的复杂网络在细胞因子风暴的发病机制中起着至关重要的作用。血清IL-1、IL-6、IL-18、INF-γ和TNF-α水平升高是细胞因子风暴的典型特征。IL-6水平升高是细胞因子风暴的一个标志。这种细胞因子是一种炎症介质，在各种急性炎症性疾病中发挥作用。在急性炎症的情况下，几种免疫细胞(如巨噬细胞和单核细胞)和非免疫细胞(包括血管内皮细胞、间充质细胞和成纤维细胞)对PAMPs/DAMPS或其他刺激作出反应，释放IL-6。此外，凝血因子可以触发IL-6的产生。例如，重组因子VIIa会增加健康受试者的IL-6水平，凝血酶可以诱导内皮细胞释放IL-6。快速产生的IL-6诱导组织中的细胞，特别是肝脏中的细胞产生各种急性蛋白，包括CRP、血清淀粉样蛋白A、血小板生成素、纤维蛋白原、抗胰蛋白酶和补体成分C3。IL-6通过VE-cadherin的解体和血管内皮细胞上C5a受体表达的增加，直接或间接地引起血管内皮损伤，导致血管渗漏。此外，IL-6通过上调单核细胞上的组织因子来触发凝血级联反应的激活，随后促进凝血酶的激活并加速纤维蛋白凝块的形成。IL-6-sIL-6R复合物还直接激活内皮细胞，随后释放IL-6、IL-8和MCP-1，并招募免疫细胞和纤溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)以促进凝血级联激活(如图)。

IL-6信号在细胞因子风暴中的发病机制

近两年，炎症标志物市场突然一下子热闹起来，接连出现白介素6（IL-6）、血清淀粉样蛋白A（SAA）和两个很火的炎症二联检组合——IP组合(IL-6+PCT)、CS组合(CRP+SAA)。

根据前瞻产业研究院预测，2019-2021年中国IVD市场将持续保持15%的年均增速，其中中国POCT领域市场规模占全球POCT市场规模的比重也已由 2013 年的 3% 升至2018 年的 6%。预计未来几年将保持 20%以上的年复合增长率，高于国内外IVD市场的年均增速。而在POCT领域中，除传统血糖类领域占比近半以外，剩下一半中占据最大份额临床疾病生物标志物的领域即为炎症感染因子类。

2017年4月正式发布的《感染相关生物标志物临床意义解读专家共识》，就过去、现在和将来的感染相关生物标志物做了一个沙场点兵。传统的WBC、ESR和CRP大家均已熟知，SAA未在该共识中提及，而在近年开始临床应用的生物标志物排在头两位的是PCT和IL-6。

同时，该共识还提出了一点：没有任何一个生物标志物是绝对敏感又绝对特异的，不能单凭某个生物标志物的改变来诊断疾病。纵观现今所有炎症标志物，PCT特异性最强，IL-6敏感性最强，那么PCT和IL-6的联合检测无疑是将炎症标志物的敏感性和特异性兼顾的最佳的组合。